클로람페니콜과 2의 병용치료를 통한 교모세포종 세포 페롭토시스 유도

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 10497(2023) 이 기사 인용

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악성 종양인 교모세포종은 완치 가능한 치료법이 없습니다. 최근 미토콘드리아는 교모세포종 치료를 위한 잠재적인 표적으로 간주되었습니다. 이전에 우리는 미토콘드리아 기능 장애를 유발하는 물질이 포도당이 부족한 조건에서 효과적이라고 보고했습니다. 따라서 본 연구에서는 정상적인 포도당 상태를 달성하기 위한 미토콘드리아 표적 치료법을 개발하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구에서는 U87MG(U87), U373, 환자 유래 줄기 유사 세포뿐만 아니라 클로람페니콜(CAP) 및 2-데옥시-d-글루코스(2-DG)도 사용했습니다. 우리는 CAP와 2-DG가 정상 및 높은 포도당 농도에서 세포 성장을 억제하는지 여부를 조사했습니다. U87 세포에서 2-DG 및 장기 CAP 투여는 고혈당 조건보다 정상 포도당 조건에서 더 효과적이었습니다. 또한, CAP와 2-DG 병용 치료는 정상 산소 및 저산소 상태 모두에서 정상 포도당 농도 하에서 유의미하게 효과적이었습니다. 이는 U373 및 환자 유래 줄기 유사 세포에서 검증되었습니다. 2-DG와 CAP는 철 역학에 영향을 미쳐 작용했습니다. 그러나 데페록사민은 이들 제제의 효능을 억제했습니다. 따라서 페롭토시스는 2-DG와 CAP가 작용하는 기본 메커니즘이 될 수 있습니다. 결론적으로, CAP와 2-DG의 병용 치료는 정상적인 포도당 조건에서도 교모세포종 세포주의 세포 성장을 크게 억제합니다. 따라서 이 치료법은 교모세포종 환자에게 효과적일 수 있습니다.

교모세포종은 예후가 좋지 않고 치료법이 없는 가장 악성 뇌종양 중 하나입니다1,2,3. 테모졸로미드는 교모세포종의 표준 치료법입니다. 그러나 생존 기간은 2.5개월만 연장됩니다3. 더욱이, 교모세포종 세포는 테모졸로미드에 저항성을 갖게 되며, 미토콘드리아는 이러한 저항성과 연관됩니다3,4,5.

미토콘드리아는 아데노신 삼인산 생산, 칼슘 역학, β-산화 및 활성 산소종 생성에 중요합니다6. 미토콘드리아는 악성 종양, 특히 암 줄기세포를 포함한 다양한 질병과도 연관되어 있습니다7,8. 따라서 우리는 교모세포종에 대한 미토콘드리아 표적 치료법을 조사했습니다.

우리의 이전 연구에서는 클로람페니콜(CAP)과 독시사이클린을 포함한 항균제가 포도당이 부족한 조건에서 교모세포종 세포가 미토콘드리아에 의존하게 되므로 교모세포종을 치료하는 데 효과적이라는 것을 발견했습니다9. 이러한 항균제의 3일 투여는 정상 또는 고혈당 농도에서는 효과가 없었습니다9. 따라서 본 연구에서는 정상 혈당 농도 조건에서 교모세포종에 대한 효과적인 치료법을 개발하는 것을 목표로 삼았습니다.

포도당 유사체인 2-데옥시-d-글루코스(2-DG)는 헥소키나제 및 포스포글루코스 이소머라제 활성을 억제하여 해당작용을 차단합니다10. 또한 2-DG는 포도당 결핍 상태를 모방하고 미토콘드리아 산화 스트레스를 유도하며 암세포 성장을 억제합니다10. Singh 등11은 교모세포종 치료를 위해 2-DG와 방사선 요법을 병용한 치료법을 보고했지만, 이 접근법은 임상 실습에서는 사용되지 않습니다. 그러나 2-DG는 암이나 고형 종양에 대한 일부 임상 시험에서 사용되었습니다12,13.

종양 환경에서 세포는 포도당이 부족하고 저산소 상태에 존재하며, 이는 교모세포종 치료법 개발에서 고려해야 합니다. 본 연구에서는 정상 및 저산소 상태 모두에서 치료 효능을 조사했습니다. 또한, 세포주 분석 결과는 생체 내 조건을 모방한 줄기 유사 세포를 사용하여 검증되었습니다.

세포 사멸, 괴사 및 페롭토시스9,16를 포함하여 각 작용제에 의해 발생하는 세포 사멸의 기본 메커니즘은 다양합니다. Ferroptosis는 현재 주목을 받고 있는 세포 사멸의 한 형태입니다. 이전 연구에서 CAP는 포도당이 부족한 조건에서 ferroptosis를 통해 세포 사멸을 초래했습니다. Ferroptosis에는 FTH1, GpX4, KEAP1 및 NRF2를 포함한 다양한 마커가 있습니다. 또한 mRNA, PTGS2, CHAC1 및 HO-1은 페롭토시스(ferroptosis17)와 관련이 있습니다. 페로프토시스 경로의 억제제 중 하나는 데페록사민(DFO)9입니다.